La terza dose di vaccino anti Covid-19 serve a tutti?

Quando si parla di “terza dose” di vaccino contro SARS-CoV-2, si rischia di fare un po’ di confusione. Ogni vaccino è infatti autorizzato per un ciclo composto da una o più somministrazioni, corrispondente allo schema applicato negli studi che hanno dimostrato sicurezza ed efficacia del prodotto: Janssen/Johnson&Johnson, per esempio, prevede una sola puntura, mentre gli altri vaccini autorizzati in Europa (Pfizer, Moderna e AstraZeneca) ne richiedono due a diverso intervallo di tempo. In altre parti del mondo ci sono prodotti che fin dall’origine hanno previsto tre dosi, come il Soberana Plus messo a punto a Cuba o il vaccino a DNA autorizzato in India (ZyCoV-D) [1]. Non c’è niente di strano. Ugualmente, nella prima infanzia, l’immunizzazione contro malattie importanti si ottiene con tre iniezioni di esavalente e di anti pneumococco B [2].

Nel caso della vaccinazione contro Covid-19 parlare di terza dose non è del tutto corretto, e non solo perché per tutti quelli pienamente vaccinati con una dose unica di Jannssen/Johnson&Johnson sarebbe la seconda. Come spiega bene il documento del Comitato scientifico dell’AIFA che ha autorizzato una nuova iniezione in alcune categorie, occorre infatti distinguere almeno due ragioni per aggiungere una dose supplementare al ciclo iniziale: ottenere una risposta protettiva in persone nelle quali il ciclo vaccinale previsto dalle agenzie che hanno autorizzato i vaccini potrebbe non essere stato sufficiente, oppure risvegliare la reazione immunitaria che all’inizio c’è stata, a volte anche vivace, ma è andata calando nel tempo [3].

Nel primo caso, più che di “terza dose” è meglio parlare di “dose addizionale”. Cambia proprio lo schema di somministrazione, che d’ora in poi, in questa categoria di pazienti più fragili, prevedrà sempre un ciclo di vaccinazione a tre dosi. Nel secondo, invece, si tratta di “richiami” da proporre a persone che già hanno sviluppato una risposta, che però col tempo potrebbe essere calata.

Si dibatte ancora molto di quanto questo fenomeno di riduzione della protezione nel tempo sia rilevante (4-8). Se ne è parlato nella scheda dedicata all’inopportunità di eseguire test sierologici, dove abbiamo sottolineato l’inaffidabilità del dosaggio di anticorpi per fotografare il livello di protezione di un individuo nei confronti dell’infezione e della malattia, sia per la presenza di anticorpi di diverso tipo, sia per il ruolo dell’immunità cellulare di cui non possiamo misurare la memoria.

Sia in caso di dose addizionale, sia in caso di richiamo, contenuto e dosaggio del materiale iniettato sono identici a quello delle somministrazioni precedenti, con la differenza che in questa fase al momento si raccomandano solo vaccini a mRNA, adatti anche a chi è stato inizialmente protetto con un prodotto a adenovirus. A cambiare nelle due situazioni è però il tempo che trascorre tra il ciclo iniziale e la cosiddetta “terza dose”: questa va somministrata a partire da 28 giorni di distanza dalla fine del ciclo iniziale nel caso della dose addizionale per le persone immunocompromesse, mentre deve trascorrere un tempo più lungo, di almeno sei mesi, prima di pensare a un richiamo [3].

La necessità di una dose addizionale è stata messa in luce nei mesi scorsi da diversi studi che hanno dimostrato come alcune categorie di pazienti con le difese indebolite da malattie o da farmaci non sviluppassero nei confronti della vaccinazione la stessa risposta osservata nella maggioranza delle persone sane [9-15]. È stato per esempio dimostrato che circa un paziente su quattro tra quelli ammalati di leucemie, linfomi o altri tumori del sangue non risponde al ciclo standard di vaccino [13]. Lo stesso vale per chi è in terapia antirigetto per un trapianto, oppure ha condizioni congenite o acquisite che compromettono le sue difese [9-10].

Dato l’alto rischio di una mancata risposta, e per le ragioni spiegate nella scheda relativa, si è ritenuto inutile sottoporre tutte queste persone a un esame sierologico prima della vaccinazione, quando la somministrazione di una terza dose si è rivelata comunque sicura e in grado di aumentare la quota di pazienti protetti dalla malattia, almeno dalle forme più gravi [16-20]. È importante sottolineare che questo provvedimento non garantisce comunque che nessuno di questi pazienti si possa in seguito ammalare: uno studio condotto su persone che avevano ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche, un intervento molto impegnativo per il sistema immunitario, ha mostrato che anche dopo la terza dose di vaccino circa la metà di loro continuava ad avere anticorpi molto bassi. Come molte altre decisioni prese nel corso di questa pandemia, una dose addizionale serve a ridurre il rischio, ma non lo può eliminare del tutto, soprattutto in individui così fragili che occorre continuare a proteggere anche con altre misure non farmacologiche, oltre che con la vaccinazione di chi sta intorno a loro.

Sebbene alcune disposizioni regionali stiano includendo nell’offerta di questa terza dose addizionale anche altri pazienti fragili, come i portatori di malattie neurodegenerative, per il momento il Ministero, nella sua circolare, ha elencato come candidate le seguenti categorie di pazienti [21]:

1. Trapianto di organo solido in terapia immunosoppressiva
2. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (entro due anni dal trapianto o in terapia immunosoppressiva per malattia del trapianto contro l’ospite cronica)
3. Attesa di trapianto d’organo
4. Terapie con cellule CAR-T
5. Patologia oncologica o onco-ematologica in trattamento con farmaci immunosoppressivi, mielosoppressivi o a meno di sei mesi dalla sospensione delle cure
6. Immunodeficienze primitive (es. sindrome di DiGeorge, sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza comune variabile ecc.)
7. Immunodeficienze da farmaci (es. steroidi ad alto dosaggio, immunosoppressori, farmaci biologici con rilevante impatto sulla funzionalità del sistema immunitario ecc.)
8. Dialisi e insufficienza renale cronica grave
9. Pregressa splenectomia
10. Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) con conta dei linfociti T CD4+ < 200cellule/μl o sulla base di giudizio clinico

Se sulla necessità di una dose addizionale per chi non ha risposto in maniera efficace al ciclo iniziale la comunità scientifica sembra concorde, più controversa risulta la decisione di sottoporre a uno o più richiami nel tempo una popolazione su cui il ciclo completo dovrebbe già essere stato efficace. La scelta si basa soprattutto sugli studi citati sopra, che mostrano un calo della concentrazione degli anticorpi nel sangue già a distanza di poche settimane dalla vaccinazione, e sull’esperienza di Israele, dove si è attribuita a questo fenomeno una importante ondata estiva, che ha spinto a cominciare subito i richiami nelle categorie a rischio. Dal momento che il Paese mediorientale è stato il primo a proteggere un’ampia fascia della popolazione grazie a un accordo diretto con Pfizer, potrebbe già essere passato un tempo sufficiente a ridurre la protezione, soprattutto nei confronti di una variante come la Delta, più contagiosa, aggressiva e meno sensibile alla risposta indotta dal vaccino. L’efficacia di un richiamo per ridurre l’incidenza di infezione e malattia grave è stata dimostrata in Israele su oltre un milione di ultrasessantenni [22].

La scelta delle categorie a cui offrire il richiamo è in questo caso a discrezione dei diversi governi. Il primo criterio è l’età, che rappresenta il maggior fattore di rischio per Covid-19, ma non tutti hanno messo la stessa soglia: in Israele sono stati considerati a rischio tutti quelli dai 60 anni in su, in Italia si parla per ora solo di ultraottantenni. In altri Paesi si considerano per i richiami anche le categorie definite come “vulnerabili” per altre situazioni che espongono a forme gravi della malattia, come obesità, ipertensione o altre condizioni. Il secondo criterio adottato abbastanza ubiquitariamente è rappresentato dalla maggiore esposizione alla possibilità di contrarre il virus, oltre che dalla essenzialità del ruolo per il corretto funzionamento della società: per questo negli Stati Uniti si sta offrendo un richiamo ai sanitari, ma anche a molte altre categorie di lavoratori, dagli insegnanti, agli agricoltori e a chi lavora nei supermercati, mentre in Italia per il momento la circolare ministeriale considera in prima battuta solo gli ultraottantenni e il personale, oltre agli ospiti, delle RSA [23,24].

Subito dopo, saranno vaccinati anche in Italia gli operatori sanitari e di interesse sanitario che svolgono le loro attività nelle strutture sanitarie, sociosanitarie e socio-assistenziali, pubbliche e private, nelle farmacie, parafarmacie e negli studi professionali, a partire dai soggetti di età maggiore o uguale a 60 anni o con patologia concomitante, tale da renderli vulnerabili a forme di Covid-19 grave o con elevato livello di esposizione all’infezione.

Questa è una domanda politica, oltre che scientifica, ma che la scienza sta prendendo molto sul serio, perché una risposta insoddisfacente potrebbe impedire la risoluzione della pandemia. La scienza può solo ripetere, come continuamente fa l’Organizzazione Mondiale della Sanità, che portare i vaccini a tutti i popoli del pianeta è in questo momento una priorità assoluta, e che non potremo dirci fuori dalla pandemia finché questa condizione non sarà, almeno in gran parte, soddisfatta.

Le persone comprese negli elenchi delle categorie a cui offrire la dose addizionale, secondo la circolare del ministero italiano, sono meno di dieci milioni. Tenendo conto del fatto che non tutti vi si sottoporranno, non sarà certo questo che impedirà di inviare le dosi promesse al programma Covax incaricato di proteggere tutto il mondo per l’Organizzazione Mondiale della Sanità. La progressiva estensione del richiamo, per esempio su richiesta di altre categorie a rischio come gli insegnanti, potrebbe allargare in maniera più rilevante la platea degli aventi diritto, con la possibilità forse di erodere la quota di dosi già destinata ai Paesi meno ricchi. Poiché vogliamo che la pandemia si spenga, speriamo davvero che non sarà così, e che la ricerca di una maggiore sicurezza per chi è già protetto non vada a scapito dei popoli ancora totalmente esposti al contagio.

Senza poi dimenticare che anche nell’area europea ancora un adulto su tre non è pienamente vaccinato. In assenza di prove di necessità e utilità di un richiamo universale, occorre dare priorità alle destinazioni dei vaccini che sappiamo essere indispensabili: per questo non si parla per ora di offrire una terza dose a tutta la popolazione generale già vaccinata [25].