I farmaci sperimentali possono essere usati subito?

10 Giugno 2020 di Luca De Fiore (Pensiero Scientifico Editore)

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AGGIORNAMENTO DEL 7 GIUGNO 2020

Prosegue l’attività di sperimentazione di nuovi farmaci

Anche in una situazione di emergenza come quella che stiamo vivendo per la Covid-19, la sperimentazione clinica di medicinali deve osservare alcuni passaggi obbligati, il primo dei quali prevede la valutazione da parte delle autorità regolatorie nazionali. In Italia, questo ruolo è svolto dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).
“Dopo la valutazione dell’AIFA, è necessario anche il passaggio all‘esame da parte del Comitato etico dell’IRCCS Lazzaro Spallanzani. Alcuni pensano che questa sia una procedura esclusivamente burocratica. Al contrario, è un momento fondamentale di tutela del rigore della ricerca e dei diritti di cittadini e pazienti. Già in diversi casi la valutazione del Comitato etico ha migliorato il disegno di alcuni studi”, spiega Antonio Addis, esponente della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA.

Quali medicinali sono oggetto di studio e valutazione?

Una rassegna scientifica uscita di recente fa il punto sugli studi in corso, ricavando i dati dalle banche dati dove gli studi “dovrebbero” essere registrati al momento della stesura del protocollo di ricerca [1]. Per inciso, la registrazione di una sperimentazione è essenziale perché permette alla comunità scientifica di tenere traccia dei trial, riducendo al minimo il rischio che studi che non danno i risultati attesi (dai ricercatori, dalle istituzioni, dagli sponsor) vengano in qualche modo tenuti nascosti.

Le terapie del Covid-19 inizialmente più studiate sono state quelle con cellule staminali (23 studi), con l’associazione lopinavir e ritonavir (n. 15), clorochina (n. 11), umifenovir (n. 9), idrossiclorochina (n. 7), terapie sviluppate a partire dal plasma di pazienti guariti (n. 7), favipiravir (n. 7), metilprednisolone (n. 5) e remdesivir (n. 5). I numeri accanto ai nomi dei medicinali si riferiscono agli studi in corso censiti nella ricerca citata [1].

Gli studi attualmente in corso nel mondo per verificare se queste cure funzionano nelle persone con Covid-19 prevedono che l’esito in base al quale sarà giudicata l’efficacia di questi trattamenti sia prevalentemente di tipo clinico: per esempio, la sopravvivenza del malato. È questo un parametro più solido – diremmo inequivocabile – per giudicare la validità di una cura, rispetto per esempio alla modifica dei parametri virologici che non è detto siano sempre collegati a una maggiore sopravvivenza.

Tra i principi attivi in corso di sperimentazione troviamo anche il favipiravir, che ha vissuto un momento di particolare “celebrità” dopo il video di un giovane farmacista italiano che ha descritto una situazione apparentemente tranquilla nelle strade di Tokyo in Giappone, sostenendo che questa calma sia dovuta all’utilizzo di questo farmaco nel controllo del Covid-19. “Tecnicamente” sottolinea Antonio Addis “è un farmaco antinfluenzale che, per i dati in nostro possesso attualmente, sarebbe giustificato provare su persone positive a un virus ma in una fase di sintomatologia blanda e non particolarmente aggressiva. A oggi, solo uno studio svolto in Cina su 240 pazienti (e ancora non formalmente pubblicato) ha messo a confronto la terapia con favipiravir (il cui nome commerciale è Avigan) e con umifenovir (che ha il nome commerciale di Arbidol: vedi la scheda Esiste un farmaco russo che cura la Covid-19?) con risultati favorevoli al favipiravir. Però questo studio ha evidenziato effetti collaterali abbastanza frequenti, peraltro comuni a molti farmaci antivirali e già noti [2]. Di fronte a elenchi del genere dei farmaci in studio, scopriamo che gran parte delle volte le sperimentazioni vengono avviate sulla base di presupposti che sono poco più di un’ipotesi”.

Tornando agli effetti collaterali del farmaco favipiravir ai quali prima abbiamo accennato, va sottolineato che essi sono il motivo di una certa prudenza espressa addirittura dall’industria farmaceutica produttrice e che ha invitato le autorità regolatorie a valutare con attenzione l’opportunità di sperimentare il medicinale su larga scala.

Favipiravir è un farmaco antivirale autorizzato in Giappone dal marzo 2014 per il trattamento di forme di influenza causate da virus influenzali nuovi o riemergenti e il suo utilizzo è limitato ai casi in cui gli altri antivirali sono inefficaci. Il medicinale non è autorizzato né in Europa né negli Stati Uniti. A oggi, non abbiamo studi clinici pubblicati relativi alla sua efficacia e sicurezza nel trattamento della Covid-19, ma almeno due studi autorizzati dall’Agenzia Italiana del Farmaco sono in corso in Italia [3].

Quale ruolo sta svolgendo l’Organizzazione Mondiale della Sanità nella valutazione delle potenziali terapie?

Proprio per contrastare l’incessante proposta di nuove terapie di cui non si conosce l’efficacia, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha avviato uno studio di grandi dimensioni a cui è stato dato un nome emblematico: Solidarity. Diversi Paesi hanno garantito la propria partecipazione, designando centri ospedalieri disponibili ad arruolare pazienti, vale a dire a coinvolgere malati nella sperimentazione. Tra questi, non c’è ancora l’Italia.

Solo uno studio così ampio potrà dare risposte solide delle quali fidarsi, ha affermato Ana Maria Henao Restrepo, ricercatrice dell’OMS molto esperta nei programmi di contrasto alle malattie infettive e di promozione delle pratiche vaccinali. “Tanti piccoli studi portati avanti con metodologie diverse potrebbero non fornire quelle prove chiare di cui abbiamo bisogno riguardo i trattamenti che possono aiutare a salvare vite umane”, ha dichiarato, specificando in una conferenza stampa che il progetto di sperimentazione è stato deliberatamente mantenuto semplice “per consentire la partecipazione anche da parte di ospedali sovraccarichi di lavoro assistenziale” [4].

Lo studio Solidarity intende rispondere alle domande chiave che si pongono i cittadini. Qualcuno di questi farmaci riduce la mortalità? Qualcuno di questi farmaci riduce il tempo di permanenza del paziente in ospedale? I malati che ricevono uno dei farmaci hanno meno bisogno di ventilazione o di terapia intensiva?

I quattro farmaci o combinazioni saranno confrontati con quello che viene chiamato standard di cura: i centri ospedalieri che trattano questi pazienti attualmente ricorrono alla ventilazione artificiale quando necessario. I farmaci che lo studio valuterà sono l’antivirale remdesivir; una combinazione di due farmaci usati per la terapia dell’infezione da HIV, lopinavir e ritonavir; gli stessi lopinavir e ritonavir associati a interferone beta; e la clorochina [5].

Venerdì 22 maggio 2020, la rivista internazionale Lancet ha pubblicato uno studio osservazionale sull’idrossiclorochina e la clorochina e i suoi effetti sui pazienti Covid-19 che sono stati ricoverati in ospedale. Gli autori hanno riferito che tra i pazienti che hanno ricevuto il farmaco, se usato da solo o con un antibiotico della classe dei macrolidi, hanno stimato un tasso di mortalità più elevato.
Il gruppo esecutivo dello studio Solidarity, in rappresentanza di 10 paesi partecipanti, ha inizialmente deciso una pausa temporanea del “braccio della sperimentazione” che prevedeva l’uso di idrossiclorochina mentre i dati sulla sicurezza sono esaminati dal comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati. Successivamente all’emergere di problemi metodologici nella raccolta dei dati dei pazienti considerati nella ricerca e al ritiro della pubblicazione da parte di tre autori, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha fatto nuovamente ripartire il braccio dello studio Solidarity che prevede l’uso e la valutazione dell’idrossiclorochina.
I risultati della ricerca internazionale sull’efficacia dell’idrossiclorochina nella terapia della Covid-19 continuano però a non essere incoraggianti come conferma un comunicato dell’Università di Oxford che ha segnalato la sospensione dell’arruolamento di pazienti nello studio Recovery nel braccio di terapia con idrossiclorochina [6].

Quindi, non si tratta di farmaci che saranno sperimentati per la prima volta…

Quasi sempre le sperimentazioni introducono delle novità rispetto agli studi condotti in precedenza: vuoi nell’intervento di confronto, vuoi nelle posologie dei medicinali. In questo caso, la grande novità è data dall’emergenza Covid-19. Anche se una rivista molto nota e rispettata – il New England Journal of Medicine – ha già pubblicato uno studio condotto in Cina che ha valutato l’efficacia della associazione tra lopinavir e ritonavir. La conclusione? I due farmaci non migliorano la sopravvivenza o la rapidità del decorso clinico. Dei 199 pazienti coinvolti nello studio, il 22% è deceduto: un dato sostanzialmente superiore alla mortalità riportata negli studi descrittivi iniziali di pazienti ospedalizzati con Covid-19, che sembra essere tra l’11% e il 14,5% [6].

Le reazioni allo studio Solidarity non sono state unanimemente positive. Dal punto di vista metodologico, il disegno della ricerca ha delle pecche. In primo luogo, lo studio non è in doppio cieco: vale a dire che sia gli operatori sanitari che somministrano i farmaci, sia i pazienti sanno se stanno assumendo il medicinale o se, invece, sono assegnati al cosiddetto “gruppo di controllo”. Questa situazione può influenzare la risposta alla terapia. “Abbiamo dovuto trovare un punto di equilibrio tra il rigore scientifico e la necessità di essere rapidi” ha dichiarato l’OMS [7]. “Una risposta veloce ma sbagliata può fare più danni di una risposta più lenta ma esatta” ha commentato il bioeticista canadese Jonathan Kimmelman. Molte altre voci perplesse si sono espresse nei giorni scorsi, anche riguardo l’inclusione della clorochina tra i farmaci oggetto di studio.

C’è un’azione comune in Europa per la cura della Covid-19?

L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha messo in atto procedure accelerate per velocizzare lo sviluppo e l’autorizzazione dei trattamenti della Covid-19. I provvedimenti sono frutto del piano di emergenza sanitaria attivato nelle scorse settimane in risposta alla pandemia e hanno l’obiettivo di snellire il percorso di approvazione delle terapie, a partire però da evidenze solide e robuste a garanzia della sicurezza, efficacia e alta qualità dei medicinali approvati [9].

A occuparsi della revisione flessibile e rapida dei medicinali è la Task force EMA contro la pandemia (COVID-ETF), che riunisce in un solo gruppo i migliori esperti scientifici del network europeo e che lavora a stretto contatto con il Comitato per i medicinali a uso umano (CHMP) dell’Agenzia. Nelle fasi iniziali di ricerca e sviluppo di potenziali medicinali o vaccini contro la Covid-19 le misure di sostegno accelerate da parte dell’EMA prevedono una consulenza scientifica fornita gratuitamente entro 20 giorni, anziché 40/70. Sempre 20 giorni, invece di 120, sono impiegati per l’approvazione dei piani di indagine pediatrica (PIP) e per il controllo della loro conformità [9].

In Italia cosa si sta facendo?

La Commissione Tecnico Scientifica di AIFA è stata riunita per diverse settimane in seduta permanente da remoto, e prende regolarmente in esame le evidenze che si rendono disponibili sulla letteratura internazionale. L’obiettivo è dar seguito tempestivamente alle attività che si ritenessero necessarie per verificare l’efficacia e la sicurezza di nuove strategie di trattamento della Covid-19. Come precisato nel sito istituzionale dell’AIFA, l’Agenzia ha attivato una procedura semplificata che intende favorire, regolamentare e vigilare l’accesso alle terapie potenzialmente utili a contrastare questa pandemia.

Nell’ambito dell’emergenza epidemiologica del coronavirus all’AIFA è stato affidato il compito di valutare tutte le sperimentazioni cliniche sui medicinali per pazienti con Covid-19 (Decreto Legge Cura Italia Art. 17). In una sezione del sito dell’Agenzia sono disponibili le informazioni aggiornate sulle sperimentazioni in corso e i relativi documenti. Gli studi sono presentati in ordine di approvazione (dal più recente), con l’indicazione del titolo dello studio e del promotore. Per ogni sperimentazione è possibile visualizzare e scaricare i documenti disponibili sempre aggiornati (protocollo, sinossi, parere del comitato etico, ecc.) [10].

Le informazioni sono quanto più aggiornate tanto maggiore è il livello di incertezza con cui queste terapie sono messe a disposizione, e tenendo conto del particolare stato di emergenza rispetto a una pandemia che anche la comunità scientifica sta imparando a conoscere giorno per giorno.

In attesa di ottenere prove più solide dagli studi clinici in corso in Italia e in altri paesi (con particolare riferimento a quelli randomizzati), l’AIFA ha sospeso l’autorizzazione all’utilizzo di idrossiclorochina per il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2, al di fuori degli studi clinici, sia in ambito ospedaliero che in ambito domiciliare. Tale utilizzo viene conseguentemente escluso dalla rimborsabilità.

Perché si conducono studi clinici su farmaci che non hanno ancora dimostrato in modo certo la propria efficacia?

“È una domanda ricorrente” risponde Addis “alla quale, però non è difficile dare risposta: è proprio la condizione di incertezza che motiva la ricerca. Se non avessimo dei dubbi, non ci sarebbe ragione di avviare e condurre sperimentazioni che, vale sempre la pena ricordarlo, sono attività costose e che richiedono l’impegno e la disponibilità di professionisti sanitari e di pazienti”.

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Autore Luca De Fiore (Pensiero Scientifico Editore)

Luca De Fiore è stato presidente della Associazione Alessandro Liberati – Network italiano Cochrane, rete internazionale di ricercatori che lavora alla produzione di revisioni sistematiche e di sintesi della letteratura scientifica, utili per prendere decisioni cliniche e di politica sanitaria (www.associali.it). È direttore del Pensiero Scientifico Editore. Dirige la rivista mensile Recenti progressi in medicina, indicizzata su Medline, Scopus, Embase, e svolge attività di revisore per il BMJ sui temi di suo maggiore interesse: conflitti di interesse, frode e cattiva condotta nel campo della comunicazione scientifica. Non ha incarichi di consulenza né di collaborazione – né retribuita né a titolo volontario – con industrie farmaceutiche o alimentari, di dispositivi medici, produttrici di vaccini, compagnie assicurative o istituti bancari.
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